Pracownia Molekularnych Podstaw Neurodegeneracji

Kierownik
dr Michał Węgrzynowicz  tel: 22 608 64 05, Ten adres pocztowy jest chroniony przed spamowaniem. Aby go zobaczyć, konieczne jest włączenie w przeglądarce obsługi JavaScript. pokój C-301
Pracownicy naukowi
dr Aleksandra Owczarek tel. 22 608 65 21; Ten adres pocztowy jest chroniony przed spamowaniem. Aby go zobaczyć, konieczne jest włączenie w przeglądarce obsługi JavaScript. pokój C-303
Doktoranci
mgr Aleksandra Duchnowska tel. 22 608 65 21; email: Ten adres pocztowy jest chroniony przed spamowaniem. Aby go zobaczyć, konieczne jest włączenie w przeglądarce obsługi JavaScript. pokój C-303
mgr Parisa Malakouti tel. 22 608 65 21; email: Ten adres pocztowy jest chroniony przed spamowaniem. Aby go zobaczyć, konieczne jest włączenie w przeglądarce obsługi JavaScript. pokój C-303
mgr inż. Martyna Nalepa  tel: 22 608 65 21; email: Ten adres pocztowy jest chroniony przed spamowaniem. Aby go zobaczyć, konieczne jest włączenie w przeglądarce obsługi JavaScript. C-303
mgr Aleksandra Skweres tel. 22 608 65 21; email: Ten adres pocztowy jest chroniony przed spamowaniem. Aby go zobaczyć, konieczne jest włączenie w przeglądarce obsługi JavaScript.  pokój C-303
Magistranci
Filip Suchożebski  tel: 22 608 65 21; email: Ten adres pocztowy jest chroniony przed spamowaniem. Aby go zobaczyć, konieczne jest włączenie w przeglądarce obsługi JavaScript.  pokój C-303

Profil badawczy

Pracownia została założona w roku 2019. Badania prowadzone w Pracowni mają na celu rozpoznanie mechanizmów odpowiedzialnych za dysfunkcje i śmierć neuronów w różnych chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Huntingtona, choroba Parkinsona, choroba Alzheimera i inne. Nasze zainteresowania skupiają się w szczególności na przyczynach i konsekwencjach agregacji białek, zjawiska uznawanego za fundamentalne dla neurodegeneracji. Staramy się zrozumieć, jakie są wspólne ścieżki w patogenezie różnych chorób neurodegeneracyjnych, ale również co stanowi podstawę dla klinicznych i neuropatologicznych wyróżników poszczególnych chorób. Dlaczego, w określonej chorobie, dane białko jest podatne na agregację w specyficznym typie komórek ale nie w innym. Dlaczego określone regiony mózgu są szczególnie wrażliwe na toksyczność związaną z agregacją konkretnego białka, podczas gdy inne regiony są na nią odporne. Czy jest to związane z wewnętrznymi czynnikami komórkowymi (takimi jak endogenne funkcjonalne czy molekularne cechy komórki), czy też z interakcjami zewnętrznymi (takimi jak oddziaływania w ramach mikrośrodowiska komórkowego, lub anatomiczne i funkcjonalne połączenia z innymi regionami mózgu). Wierzymy, że odnalezienie odpowiedzi na te pytania pomoże w opracowaniu nowych, opartych na molekularnych mechanizmach choroby, strategii terapeutycznych przeciwko, wciąż nieuleczalnym, chorobom neurodegeneracyjnym.

Granty
Rola arginazy 2 w funkcjonowaniu prążkowia oraz w patogenezie choroby Huntingtona

  • finansowanie: Narodowe Centrum Nauki, grant Sonata Bis nr 2018/30/E/NZ1/00144
  • kierownik: dr Michał Węgrzynowicz
  • okres realizacji: 2019-2025

Dystrybucja oraz identyfikacja białek ulegających posttranslacyjnej modyfikacji putrescyną w hipokampie w warunkach niedotlenienia

  • finansowanie: Narodowe Centrum Nauki, grant Miniatura
  • kierownik: dr Aleksandra Owczarek
  • okres realizacji: 2023-2024

Znaczenie kompartmentacji metabolizmu poliamin w hipokampie dla zróżnicowanej wrażliwość regionów CA1-3 na ekscytotoksyczność; rola mitochondrialnej homeostazy wapnia

  • finansowanie: Fundusz Badań Własnych, IMDiK PAN, nr FBW-024
  • kierownik: mgr Aleksandra Kaczyńska
  • okres realizacji: 2023-2024

Zastosowanie nowatorskiej sondy TvS-Put do identyfikacji białek podlegających post-translacyjnym modyfikacjom przez putrescynę w regionie CA2 hipokampa myszy

  • finansowanie: Fundusz Badań Własnych, IMDiK PAN, nr FBW-019
  • kierownik: dr Michał Węgrzynowicz
  • okres realizacji: 2021-2023

Współpraca krajowa

  • prof. dr hab. Barbara Zabłocka, dr Małgorzata Beręsewicz-Haller, Pracownia Biologii Molekularnej, Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN, Warszawa
  • dr Remigiusz Serwa, Laboratorium Specjalistyczne Proteomiki, Międzynarodowy Instytut Mechanizmów i Maszyn Molekularnych PAN, Warszawa
  • dr Emilia Samborowska, Pracownia Oznaczania Leków i Metabolitów, Środowiskowe Laboratorium Spektrometrii Mas, Instytut Biochemii i Biofizyki PAN, Warszawa
  • prof. dr hab. Agata Adamczyk, dr Anna Wilkaniec, Zakład Komórkowej Transdukcji Sygnału, Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN, Warszawa
  • dr hab. Katarzyna Winiarska, Zakład Regulacji Metabolizmu, Wydział Biologii Uniwersytetu Warszawskiego
  • prof. dr hab. Magdalena Zielińska, Zakład Neurotoksykologii, Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN, Warszawa
  • dr hab. inż. Beata Toczyłowska, Pracownia Wspomagania Diagnostyki i Terapii Chorób Metabolicznych, Instytut Biocybernetyki i Inżynierii Biomedycznej PAN, Warszawa
  • dr Karolina Szczepanowska, Laboratorium Metabolicznej Kontroli Jakości, Międzynarodowy Instytut Mechanizmów i Maszyn Molekularnych PAN, Warszawa
  • dr hab. Małgorzata Frontczak-Baniewicz, dr Magdalena Gewartowska, Pracownia Badań Mikroskopowo – Elektronowych, Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN, Warszawa
  • dr hab. Grzegorz Kreiner, Zakład Biochemii Mózgu, Instytut Farmakologii PAN, Kraków

Współpraca zagraniczna

  • prof. Maria Grazia Spillantini, Department of Clinical Neurosciences, University of Cambridge, Wielka Brytania
  • dr Giorgio Vivacqua, Faculty of Medicine and Surgery, Campus Biomedico University of Roma, Włochy
  • prof. Aaron Bowman, School of Health Sciences, Purdue University, West Lafayette, Stany Zjednoczone
  • prof. Ricardo Borges, Department of Physical Medicine and Pharmacology, Pharmacology Unit, Medical School, University of La Laguna, Hiszpania

Aparatura

  • Moduł mrożący do mikrotomu, Slee Medical MTR
  • Mikroskop stereoskopowy, Nikon SMZ800N
  • Urządzenie do odparowywanie cieczy, Eppendorf Concentrator 5301

Metody badawcze

  • Zastosowanie transgenicznych modeli zwierzęcych do badań nad patologią ośrodkowego układu nerwowego
  • Hodowle organotypowe hipokampa szczurzego
  • Badania z użyciem skrawków ostrych z mózgu
  • Precyzyjna dyssekcja tkanek ośrodkowego układu nerwowego gryzoni
  • Techniki histologiczne, immunohistochemiczne i immunofluorescencyjne wysokiej czułości
  • Modelowanie stanów patologicznych (ekscytotoksyczność, hipoksja) in vitro
  • Eksperymentalna regulacja wybranych ścieżek komórkowych in vitro z użyciem technik farmakologicznych i genetycznych
  • Izolacja frakcji subkomórkowych z tkanek zwierzęcych
  • Jakościowa i ilościowa analiza mikroskopowa
  • Analiza komórkowych/subkomórkowych fluktuacji wapnia i tlenku azotu w czasie rzeczywistym in vitro
  • Obrazowe i biochemiczne badania modyfikacji posttranslacyjnych białek z użyciem nowatorskich sond
  • Chemia click
  • Pomiary związków drobnocząsteczkowych
  • Pomiary aktywności enzymów
  • Immunodetekcja białek (western blot, dot blot, filter retardation assay)
  • Immunoprecypitacja
  • Analiza agregacji białek (frakcjonowanie, filtracja, trawienie enzymatyczne, sondy fluorescencyjne)
  • Analiza behawioralna funkcji motorycznych i kognitywnych myszy
  • Operacje stereotaktyczne mózgu (iniekcje, implantacje)
  • Mikrodializa

Wybrane publikacje

  • Pawlik M, Czarnecka AM, Kołodziej M, Skowrońska K, Węgrzynowicz M, Podgajna M, Czuczwar SJ, Albrecht J (2023) Attenuation of initial pilocarpine-induced electrographic seizures by methionine sulfoximine pretreatment tightly correlates with the reduction of extracellular taurine in the hippocampus. Epilepsia. 64(5):1390-1402
  • Vivacqua G, Mason M, De Bartolo MI, Węgrzynowicz M, Calò L, Belvisi D, Suppa A, Fabbrini G, Berardelli A, Spillantini M (2023) Salivary α-Synuclein RT-QuIC Correlates with Disease Severity in de novo Parkinson's Disease. Mov Disord. 38(1):153-155
  • Levin J, Sing N, Melbourne S, Morgan A, Mariner C, Spillantini MG, Wegrzynowicz M, Dalley JW, Langer S, Ryazanov S, Leonov A, Griesinger C, Schmidt F, Weckbecker D, Prager K, Matthias T, Giese A (2022) Safety, tolerability and pharmacokinetics of the oligomer modulator anle138b with exposure levels sufficient for therapeutic efficacy in a murine Parkinson model: A randomised, double-blind, placebo-controlled phase 1a trial. EBioMedicine. 80:104021
  • Grzywa TM, Sosnowska A, Rydzynska Z, Lazniewski M, Plewczynski D, Klicka K, Malecka-Gieldowska M, Rodziewicz-Lurzynska A, Ciepiela O, Justyniarska M, Pomper P, Grzybowski MM, Blaszczyk R, Wegrzynowicz M, Tomaszewska A, Basak G, Golab J, Nowis D (2021) Potent but transient immunosuppression of T-cells is a general feature of CD71+ erythroid cells. Commun Biol. 4(1):1384
  • Caló L, Hidari E, Wegrzynowicz M, Dalley JW, Schneider BL, Podgajna M, Anichtchik O, Carlson E, Klenerman D, Spillantini MG (2021) CSPα reduces aggregates and rescues striatal dopamine release in α-synuclein transgenic mice. Brain. 144(6):1661-1669
  • Migdalska‐Richards A*, Wegrzynowicz M*, Harrison IF, Verona G, Bellotti V, Spillantini MG, Schapira AHV (2020) L444P Gba1 mutation increases formation and spread of α-synuclein deposits in mice injected with mouse α-synuclein pre-formed fibrils. PLoS One. 15(8):e0238075 

Wybrane wcześniejsze publikacje pracowników

  • Owczarek A, Gieczewska KB, Jarzyna R, Frydzinska Z, Winiarska K (2021) Transcription Factor ChREBP Mediates High Glucose-Evoked Increase in HIF-1α Content in Epithelial Cells of Renal Proximal Tubules. Int J Mol Sci. 22(24):13299
  • Owczarek A, Gieczewska KB, Polanska M, Paterczyk B, Gruza A, Winiarska K. (2021) Melatonin Lowers HIF-1α Content in Human Proximal Tubular Cells (HK-2) Due to Preventing Its Deacetylation by Sirtuin 1. Front Physiol. 11:572911
  • Owczarek A, Gieczewska K, Jarzyna R, Jagielski AK, Kiersztan A, Gruza A, Winiarska K (2020) Hypoxia increases the rate of renal gluconeogenesis via hypoxia-inducible factor-1-dependent activation of phosphoenolpyruvate carboxykinase expression. Biochimie. 171-172:31-37
  • Wegrzynowicz M, Bar-On D, Calo' L, Anichtchik O, Iovino M, Xia J, Ryazanov S, Leonov A, Giese A, Dalley JW, Griesinger C, Ashery U, Spillantini MG (2019) Depopulation of dense α-synuclein aggregates is associated with rescue of dopamine neuron dysfunction and death in a new Parkinson's disease model. Acta Neuropathol. 138(4):575-595
  • Migdalska-Richards A, Wegrzynowicz M, Rusconi R, Deangeli G, Di Monte DA, Spillantini MG, Schapira AHV (2017) The L444P Gba1 mutation enhances alpha-synuclein induced loss of nigral dopaminergic neurons in mice. Brain. 140(10):2706-2721
  • Bichell TJV*, Wegrzynowicz M*, Tipps KG, Bradley EM, Uhouse MA, Bryan M, Horning K, Fisher N, Dudek K, Halbesma T, Umashanker P, Stubbs AD, Holt HK, Kwakye GF, Tidball AM, Colbran RJ, Aschner M, Neely MD, Di Pardo A, Maglione V, Osmand A, Bowman AB (2017) Reduced bioavailable manganese causes striatal urea cycle pathology in Huntington's disease mouse model. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 1863(6):1596-1604
  • Calo L, Wegrzynowicz M, Santivañez-Perez J, Grazia Spillantini M (2016) Synaptic failure and α-synuclein. Mov Disord. 31(2):169-77
  • Tozzi A, de Iure A, Bagetta V, Tantucci M, Durante V, Quiroga-Varela A, Costa C, Di Filippo M, Ghiglieri V, Latagliata EC, Wegrzynowicz M, Decressac M, Giampà C, Dalley JW, Xia J, Gardoni F, Mellone M, El-Agnaf OM, Ardah MT, Puglisi-Allegra S, Björklund A, Spillantini MG, Picconi B, Calabresi P (2016) Alpha-Synuclein Produces Early Behavioral Alterations via Striatal Cholinergic Synaptic Dysfunction by Interacting With GluN2D N-Methyl-D-Aspartate Receptor Subunit. Biol Psychiatry. 79(5):402-414
  • Winiarska K, Dzik JM, Labudda M, Focht D, Sierakowski B, Owczarek A, Komorowski L, Bielecki W (2016) Melatonin nephroprotective action in Zucker diabetic fatty rats involves its inhibitory effect on NADPH oxidase. J Pineal Res. 60(1):109-117
  • Wegrzynowicz M*, Bichell TJ*, Soares BD, Loth MK, McGlothan JS, Mori S, Alikhan FS, Hua K, Coughlin JM, Holt HK, Jetter CS, Pomper MG, Osmand AP, Guilarte TR, Bowman AB (2015) Novel BAC Mouse Model of Huntington's Disease with 225 CAG Repeats Exhibits an Early Widespread and Stable Degenerative Phenotype. J Huntingtons Dis. 4(1):17-36.
  • Wegrzynowicz M, Holt HK, Friedman DB, Bowman AB (2012) Changes in the striatal proteome of YAC128Q mice exhibit gene-environment interactions between mutant huntingtin and manganese. J Proteome Res. 11(2):1118-3
  • Williams BB, Li D, Wegrzynowicz M, Vadodaria BK, Anderson JG, Kwakye GF, Aschner M, Erikson KM, Bowman AB (2010) Disease-toxicant screen reveals a neuroprotective interaction between Huntington's disease and manganese exposure J Neurochem. 112(1):227-3